Tra i tanti meriti di «Gomorra La serie» c'è anche quello di essere stata, nel corso degli anni, un'impareggiabile fucina di talenti artistici. Durante le cinque stagioni concluse venerdì sera su Sky Atlantic con la tragica e sanguinosa chiusura degli archi narrativi di Genny Savastano e Ciro Di Marzio, sono stati davvero tanti gli attori e le attrici che grazie ai ruoli nello show nato da un'idea di Roberto Saviano sono diventati volti noti per gli spettatori di mezzo mondo e, in alcuni casi, autentiche star internazionali. Primi tra tutti, naturalmente, i protagonisti Salvatore Esposito e Marco D'Amore. 

Quando nel 2013 si gira a Napoli la prima stagione della serie (in onda a maggio 2014), Esposito è quasi un esordiente ma, selezionato tra centinaia di aspiranti, caratterizza fin dall'inizio il personaggio di Genny con quel mix di insicurezza, ambizione, ferocia che lo portano nel corso degli anni al centro della serie, dopo essere stato salvato dalla morte a fine prima stagione per una decisione sul set dello showrunner e regista Stefano Sollima e della produttrice Gina Gardini. Grazie a quel ruolo, diventa una star, tanto da recitare anche Oltreoceano nella serie «Fargo». 

Suo fratello di sangue, rivale, nemesi e altra faccia della stessa medaglia è, fin dal primo episodio, il Ciro l'Immortale di Marco D'Amore, che a «Gomorra» arriva invece già forte di una densa carriera teatrale, tra gli altri con Andrea Renzi e Toni Servillo, nonché di alcuni bei ruoli cinematografici, per esempio accanto allo stesso Servillo in «Una vita tranquilla» di Claudio Cupellini, poi tra i registi di punta della serie con Sollima e Francesca Comencini. A proposito di regia, la crescita di D'Amore avviene anche dietro la cinepresa, poiché al personaggio di Ciro è dedicato nel 2019 il suo esordio come regista al cinema, lo spin-off «L'Immortale», bissato dalle puntate della serie firmate tra quarta e quinta stagione, fino a diventarne il supervisore artistico assieme a Cupellini nell'annata finale. 

La prima stagione fa scoprire anche il talento di un altro attore molto dotato come Fortunato Cerlino, l'interprete del boss di Secondigliano don Pietro Savastano, fino a quel momento impegnato soprattutto in teatro (anche con Luca Ronconi) e in tv, assurto a protagonista proprio col personaggio ucciso da Ciro al termine della seconda stagione. Ma il primo shock per gli spettatori era arrivato già l'anno prima, quando a morire era stata colei che sembrava la protagonista femminile dello show, la donna Imma Savastano di Maria Pia Calzone, altra interprete che dopo un'intensa carriera cine-televisiva e teatrale conosce il successo grazie a quel memorabile personaggio. Fidato braccio destro di don Pietro è il feroce killer Malammore, che si giova della recitazione di Fabio De Caro, mentre tra i «ragazzi del vicolo» fedeli a Genny emerge il determinato o Track dell'esordiente Carmine Monaco. Anche Ciro ha un uomo di fiducia, Rosario o Nano, interpretato da un Lino Musella che dalla serie prende il volo verso una carriera cinematografica sempre più intensa e qualitativa e una carriera teatrale che lo porta a vincere il Premio Ubu. A opporsi ai Savastano nelle prime due stagioni c'è il torbido boss Salvatore Conte, che ha il volto di un'altra scoperta come l'attore vesuviano Marco Palvetti. Uno spazio importante lo ha, dal terzo anno, Arturo Muselli nel bel ruolo di Enzo Sangue Blu, mentre al suo fianco si distingue il cinico Valerio di Loris De Luna, ma attenzione merita anche Gennaro Maresca, l'interprete del magistrato Walter Ruggieri. La stagione conclusiva, invece, propone anche un volto già piuttosto noto del cinema italiano come Carmine Paternoster interprete del viscido o Munaciello. 

A caratterizzare le cinque stagioni di «Gomorra La serie» è la grande attenzione ai personaggi femminili, che anche in questo caso trasformano le loro interpreti in star. Ciò vale soprattutto per Cristiana Dell'Anna e Ivana Lotito, le attrici che danno vita a Patrizia Santoro, la ragazza di Secondigliano che diventa prima la nuova compagna di don Pietro e poi addirittura il capo del clan Savastano, e Azzurra Avitabile, la moglie di Genny che resta in scena fino alle drammatiche sequenze conclusive dell'altra sera. Quando entrano nel cast, la prima ha lavorato nella soap di Raitre «Un posto al sole», mentre la seconda in particolare nella serie «Terra ribelle» e come fidanzata di Checco Zalone in «Cado dalle nubi». Ma «Gomorra» lancia, tra le altre, anche Pina Turco nel ruolo della moglie Debora di Ciro Di Marzio, Denise Capezza in quello della sfortunata Marinella, Claudia Tranchese (Grazia Levante) e Tania Garribba (donna Luciana). Un discorso a parte lo merita Cristina Donadio, che in «Gomorra La serie» è la boss Annalisa Magliocca, detta Scianèl. L'attrice napoletana, infatti, fa da valore aggiunto poiché entra nel cast quando è da anni tra le artiste più apprezzate del cinema e del teatro italiani.

Dalla grande tradizione teatrale partenopea, infine, arrivano anche altri interpreti importanti, che con la loro classe ed esperienza danno quel guizzo in più ai rispettivi personaggi: è il caso di Gianfranco Gallo (il boss Giuseppe Avitabile, papà di Azzurra), Carlo Cerciello (o Stregone), Nello Mascia (don Aniello), Gianni Parisi (don Gerlando Levante), Antonio Ferrante (o Galantommo), la commediante di rango Nunzia Schiano (la feroce donna Nunzia) e il premiato drammaturgo Mimmo Borrelli che nell'ultima stagione ha il significativo ruolo del criminale o Maestrale.