Si cambia tattica nella lotta contro il cancro al pancreas. Identificata una potenziale strategia farmacologica adiuvante della terapia convenzionale contro il cancro al pancreas, basata sull'attivazione di uno specifico enzima coinvolto nel metabolismo del tumore. È il risultato di una ricerca pubblicata su Gastroenterology, che ha visto la partecipazione di ricercatori dei dipartimenti di Medicina sperimentale e di Chimica e tecnologie del farmaco dell'Università Sapienza di Roma, insieme con altri atenei e centri di ricerca internazionali. A oggi il carcinoma pancreatico è un tumore praticamente intrattabile, spiegano gli esperti, che rappresenta la settima causa di morte per cancro a livello mondiale. Il motivo è che si sviluppa in un microambiente particolarmente ostile, con ridotta tensione di ossigeno e limitato apporto nutritivo, che porta le cellule tumorali a riprogrammare il proprio metabolismo, acquisendo così dei vantaggi proliferativi rispetto alle cellule normali.
Recentemente, nella progressione del carcinoma pancreatico è risultata coinvolta una classe di 7 enzimi, chiamati sirtuine, capaci di modificare le altre proteine per il loro ruolo nella regolazione del metabolismo, del microambiente tumorale e della stabilità genomica delle cellule cancerose. Tra queste la sirtuina 5 (Sirt5), localizzata nei mitocondri e nel citosol, è stata collegata sia alla regolazione del metabolismo in generale, sia in particolare a quello dell'amminoacido glutammina in diversi tipi di tumore. In tale cornice si colloca il nuovo studio, al quale hanno contribuito ricercatori della Sapienza, insieme all'Eppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases dell'Università del Nebraska e con altri centri internazionali. L'obiettivo del lavoro è stato quello di definire la funzione di Sirt5 nel carcinoma pancreatico e di utilizzare una strategia farmacologica basata sull'attivazione di Sirt5 come adiuvante della terapia convenzionale a base di gemcitabina, al fine di ridurre la crescita tumorale.
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«La Sirt5 - spiega Antonello Mai del dipartimento di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza - rappresenta una sirtuina mitocondriale non ancora studiata rispetto al suo ruolo nell'adenocarcinoma pancreatico duttale (Pdac)». «Questo studio - aggiunge Dante Rotili dello stesso dipartimento - ha rivelato che la Sirt5 è down-regolata sia in tessuti umani con Pdac, che nei tumori pancreatici murini».
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«Un ridotto livello di espressione di Sirt5 - evidenzia Marco Tafani del dipartimento di Medicina sperimentale - è stato inoltre associato a una ridotta sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico duttale». Partendo da tali risultati, e proseguendo le ventennali ricerche nell'identificazione di piccole molecole come ligandi di target epigenetici, è stato sintetizzato un attivatore specifico di Sirt5 che, somministrato con la gemcitabina, ha mostrato di ridurre la crescita tumorale in modelli cellulari, in organoidi ottenuti da biopsie di carcinoma pancreatico umano e in modelli animali. «Abbiamo sviluppato una piccola molecola innovativa 'first in class', un attivatore della sirtuina 5 chiamato MC3138», conclude Sergio Valente, del dipartimento di Chimica e tecnologie del farmaco. I risultati ottenuti forniscono una nuova potenziale strategia basata sull'attivazione farmacologica di Sirt5, per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma pancreatico con ridotta espressione di questa sirtuina.