Nobel Chimica 2022 a Bertozzi, Sharpless e Meldal: la "reazione a scatto" che cambia terapie e farmaci contro il tumore

Nobel Chimica 2022 a Bertozzi, Sharpless e Meldal: la "reazione a scatto" che cambia terapie e farmaci contro il tumore
Nobel Chimica 2022 a Bertozzi, Sharpless e Meldal: la "reazione a scatto" che cambia terapie e farmaci contro il tumore
Mercoledì 5 Ottobre 2022, 12:45 - Ultimo agg. 17:15
8 Minuti di Lettura

Assegnato il Nobel per la Chimica. Gli americani Carolyn Bertozzi e Barry Sharpless e il danese Mortem Meldal dividono equamente il Nobel per la Chimica 2022 per avere aperto la strada alla cosiddetta "chimica a scatto", inaugurata circa 20 anni fa da Sharpless e che consiste nella possibilità di unire le molecole in modo più efficiente e nello stesso tempo più semplice.

Una tecnica che, grazie a Bertozzi (nella foto) che è anche socia dell'Accademia dei Lincei, è stata applicata alle molecole biologiche. Tante le applicazioni, comprese quelle relative alla chimica verde e a terapie ad alta precisione contro i tumori.

Come mattoncini Lego, i blocchetti di molecole si agganciano gli uni agli altri con un click. Messa a punto da Sharpless e perfezionata da Meldal, la tecnica è stata applicata da Bertozzi agli organismi viventi. Assemblare molecole sempre più complesse è un'esigenza di molti settori, a partire dalla farmaceutica, ma fino a pochi anni fa le tecniche per ottenerle erano difficili da applicare, richiedevano tempi lunghi e procedimenti costosi. Le cose sono cambiate con l'arrivo della chimica a scatto, che grazie alle ricerche condotte da Sharpless all'inizio degli anni 2000 ha reso molto più semplice ottenere le reazioni e nello stesso più sicuro, evitando prodotti di scarto indesiderati. La reazione che produce la svolta e vale il Nobel è la cicloaddizione azide-alchino catalizzata dal rame. Fra le applicazioni più diffuse ci sono la ricerca farmacologica, il sequenziamento del Dna e la messa a punto di materiali su misura, per prestazioni ben precise.

A fare un passo in avanti ulteriore è stata Bertozzi, che per prima ha utilizzato la chimica a scatto per osservare, senza interferire con esse, le reazioni chimiche che avvengono negli organismi viventi. Il primo passo in questa direzione è stata la mappa di molecole che si trovano sulla superficie delle cellule, chiamate glicani, che fino ad allora era stato molto difficile osservare. Questo adattamento della chimica a scatto «permette di studiare i meccanismi cellulari in tempo reale, ma senza interferire col loro funzionamento aprendo la strada ad una loro migliore comprensione, fondamentale per studiare svariate tipologie di malattie (dai tumori ai virus) e quindi per lo sviluppo di nuove cure», ha spiegato Lidia Armelao, direttore del Dipartimento scienze chimiche e tecnologie dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Dsctm). Queste reazioni si chiamano "reazioni bio-ortogonali" e permettono di ottenere farmaci anticancro più precisi nel raggiungere il loro obiettivo, attualmente in fase di sperimentazione clinica.

Ma con lo stesso processo è possibile inserire  nei composti sostanze che conducono l'elettricità, catturano la luce solare, sono antibatteriche, proteggono dalle radiazioni ultraviolette o che in generale hanno altre proprietà desiderabili. 

Molecole in laboratorio: i progressi della chimica

Sin dalla nascita della chimica moderna nel XVIII secolo, molti chimici hanno utilizzato la natura come modello di riferimento. La vita stessa è la prova definitiva della suprema capacità della natura di creare complessità chimica. Le strutture molecolari presenti nelle piante, nei microrganismi e negli animali hanno spinto i ricercatori a cercare di costruire le stesse molecole artificialmente.

L'imitazione delle molecole naturali ha spesso avuto un ruolo importante anche nello sviluppo dei farmaci, perché molti di essi sono stati ispirati da sostanze naturali. Secoli di conoscenze accumulate in chimica hanno dimostrato la loro validità. Utilizzando gli strumenti sofisticati che hanno sviluppato, i chimici possono ora creare le molecole più sorprendenti nei loro laboratori. Tuttavia, un problema impegnativo è che le molecole complesse devono essere costruite in molti passaggi, e ogni passaggio crea dei sottoprodotti indesiderati - a volte più e a volte meno.

Questi sottoprodotti devono essere rimossi prima che il processo possa continuare e, per le costruzioni più complesse, la perdita di materiale può essere talmente grande che non rimane quasi nulla. I chimici spesso raggiungono i loro obiettivi, ma il percorso può essere lungo e costoso. 

Tumori, linfociti "killer" possono uccidere le cellule del cancro: ecco come

La chimica è entrata nell'era del funzionalismo


Barry Sharpless, al quale è stato assegnato il secondo Premio Nobel per la Chimica, è stato colui che ha dato il via a questa "palla di neve". Intorno all'inizio del secolo, ha coniato il concetto di chimica a scatto per indicare una forma funzionale di chimica, in cui i blocchi molecolari si assemblano in modo rapido ed efficiente. La palla di neve è diventata una valanga quando Morten Meldal e Barry Sharpless, indipendentemente l'uno dall'altro, hanno scoperto quello che è diventato un gioiello della ricerca: la cicloaddizione azide-alchino rame-catalizzata (CuAAC).

Carolyn Bertozzi ha sviluppato reazioni a clic (a scatto) che possono essere utilizzate all'interno degli organismi viventi. Le sue reazioni bioortogonali - che avvengono senza disturbare la normale chimica della cellula - sono utilizzate a livello globale per mappare il funzionamento delle cellule. Alcuni ricercatori stanno ora studiando come queste reazioni possano essere utilizzate per la diagnosi e il trattamento del cancro


Barry Sharpless ritiene che sia giunto il momento per i chimici di smettere di imitare le molecole naturali. Questo spesso portava a costruzioni molecolari molto difficili da padroneggiare, il che costituisce un ostacolo allo sviluppo di nuovi farmaci.

Se un potenziale farmaco viene trovato in natura, spesso è possibile produrre piccoli volumi della sostanza per test in vitro e sperimentazioni cliniche. Tuttavia, se in una fase successiva è richiesta la produzione industriale, è necessario un livello di efficienza produttiva molto più elevato. Sharpless ha citato come esempio un potente antibiotico, il meropenem: sono stati necessari sei anni di sviluppo chimico per trovare un modo di produrre la molecola su larga scala.

Nobel per la fisica a Aspect, Clauser e Zeilinger: hanno ​gettato le basi del futuro dell'informazione e delle comunicazioni

La gestione delle molecole è costosa


Secondo Barry Sharpless, un ostacolo per i chimici è rappresentato dai legami tra gli atomi di carbonio, così vitali per la chimica della vita. In linea di principio, tutte le biomolecole hanno una struttura di atomi di carbonio collegati. La vita ha sviluppato metodi per crearli, ma per i chimici è stato notoriamente difficile. Il motivo è che gli atomi di carbonio di molecole diverse spesso non hanno la spinta chimica per formare legami tra loro, quindi devono essere attivati artificialmente. Questa attivazione porta spesso a numerose reazioni collaterali indesiderate e a una costosa perdita di materiale.

Invece di cercare di convincere gli atomi di carbonio riluttanti a reagire tra loro, Barry Sharpless ha incoraggiato i suoi colleghi a iniziare con molecole più piccole che avessero già una struttura completa di carbonio. Queste molecole semplici potrebbero poi essere collegate tra loro utilizzando ponti di atomi di azoto o di ossigeno, più facili da controllare. Se i chimici scelgono reazioni semplici, in cui c'è una forte spinta intrinseca a legare le molecole, evitano molte reazioni collaterali, con una perdita minima di materiale.

Tumori e alimentazione: «Una dieta povera di zuccheri per "fermare" il cancro». I consigli del medico di Carolina Marconi

Cos'è la chimica a scatto 


Barry Sharpless ha definito questo metodo robusto per la costruzione di molecole chimica a scatto, affermando che anche se questa tipologia di chimica non può fornire copie esatte delle molecole naturali, sarà possibile trovare molecole che svolgono le stesse funzioni. La combinazione di semplici elementi chimici permette di creare una varietà quasi infinita di molecole, per cui Sharpless era convinto che la chimica a scatto avrebbe potuto generare farmaci adatti allo scopo come quelli presenti in natura e che avrebbero potuto essere prodotti su scala industriale.

Nella sua pubblicazione del 2001 (quando ha vinto il primo Nobel), Sharpless ha elencato diversi criteri che dovrebbero essere soddisfatti affinché una reazione chimica possa essere definita chimica dei clic. Uno di questi è che la reazione deve avvenire in presenza di ossigeno e in acqua, che è un solvente economico ed ecologico.

L'autore ha anche fornito esempi di diverse reazioni esistenti che, a suo parere, soddisfacevano i nuovi ideali da lui enunciati. Tuttavia, nessuno conosceva ancora la brillante reazione che oggi è diventata quasi sinonimo di chimica dei clic: la cicloaddizione azide-alchinica catalizzata dal rame. Questa stava per essere scoperta in un laboratorio in Danimarca.

Perché cambia la chimica


Azidi e alchini reagiscono in modo molto efficiente quando vengono aggiunti ioni di rame. Questa reazione è ora utilizzata in tutto il mondo per collegare tra loro le molecole in modo semplice.

 

I glicani, il sistema immunitario e i tumori

Negli anni 90  i ricercatori di tutto il mondo stavano mappando geni e proteine nel tentativo di comprendere il funzionamento delle cellule. Carlyin Bertozzo si dedica allo studio dei glicani: carboidrati complessi spesso presenti sulla superficie delle proteine e delle cellule. Svolgono un ruolo importante in molti processi biologici, ad esempio quando i virus infettano le cellule o quando si attiva il sistema immunitario. Bertozzi iniziò a mappare un glicano che attrae le cellule immunitarie nei linfonodi. 

Nel 2004 ha pubblicato una reazione a clic senza rame e ha poi dimostrato che può essere usata per tracciare i glicani. Le reazioni a clic puntano i riflettori sulla cellula e svelano la presenza dei glicani. Un'area su cui Bertozzi si concentra è quella dei glicani sulla superficie delle cellule tumorali. I suoi studi hanno portato alla scoperta che alcuni glicani sembrano proteggere i tumori dal sistema immunitario dell'organismo, in quanto fanno spegnere le cellule immunitarie. Per bloccare questo meccanismo protettivo, Bertozzi e i suoi colleghi hanno creato un nuovo tipo di farmaco biologico.

Hanno unito un anticorpo specifico per i glicani a enzimi che rompono i glicani sulla superficie delle cellule tumorali. Questo farmaco è ora in fase di sperimentazione clinica su persone affette da cancro avanzato. Molti ricercatori hanno anche iniziato a sviluppare anticorpi "cliccabili" che colpiscono una serie di tumori. Una volta che gli anticorpi si attaccano al tumore, viene iniettata una seconda molecola che si aggancia all'anticorpo. 

Alzheimer, nuovo farmaco riduce di un terzo progressione malattia: così rallenta il declino cognitivo

© RIPRODUZIONE RISERVATA