Dopo un anno di stop, a causa della pandemia e del calendario già di per sè fitto, torna la Coppa Italia Serie C con un format nuovo ed avvincente. Via i gironi eliminatori, sin dal primo turno si assisterà a gare ad eliminazione diretta che coinvolgeranno tutte le squadre di Serie C. Primo turno in programma il 13 e 14 agosto, ai nastri di partenza ci saranno 56 squadre, fatta eccezione quindi per le quattro che parteciperanno alla Coppa Italia di Serie A e B (Catanzaro, Avellino, Padova e Sudtirol) che subentreranno al secondo turno. 

Le 56 società ammesse al Primo Turno Eliminatorio sono divise in 4 gruppi predefiniti in base a criteri geografici (gruppo 1, 2, 3 e 4); in ogni gruppo sono inserite 14 società. Gli accoppiamenti tra le 14 società di ciascun gruppo sono stabiliti tramite sorteggio.

Le 56 società sono inserite in un tabellone con posizionamento progressivo dal numero 5 al numero 60. Le sette società vincitrici in ciascun gruppo sono ammesse al turno successivo (totale di 28 società) a cui si aggiungeranno le quattro squadre della Coppa Italia organizzata dalla LNP Serie A.

Le quattro società vincitrici in ciascuno gruppo sono ammesse al turno successivo (totale di 16 società). E così ci saranno ottavi e quarti (sempre in gara unica ad eliminazione diretta), fino alle semifinali e alla finale, che saranno invece su gare d'andata e ritorno. La squadra vincitrice della Coppa Italia Serie C 2021-2022 acquisisce il titolo ad accedere al primo turno della fase play off nazionale.