Il 13 aprile 2015 aveva annunciato alla Freedom Tower di Miami la sua candidatura alle presidenziali del 2016 per i repubblicani. Acclamato all'inizio della sua campagna elettorale come uno dei favoriti grazie alla giovane età, alle umili origini cubane e al carisma, venne soprannominato l'Obama repubblicano dai mainstream media. Ma con la discesa in campagna di personaggi anti-establishment, Rubio scomparve presto.
A marzo perse pesantemente contro Donald Trump in Florida, il suo collegio elettorale, annunciando il ritiro dalla competizione elettorale. La sconfitta parve la fine della sua carriera politica, visto che già in precedenza aveva annunciato l'intenzione di non ricandidarsi per un secondo mandato al Senato. Decisione poi ritirata. Oggi Rubio è stato riconfermato.
A essere rieletto anche lo speaker della Camera, il repubblicano Paul Ryan, che conquista il nono mandato in Congresso sconfiggendo in Wisconsin il democratico Ryan Solen.
Anche John McCain, l'ex candidato alla vice presidenza, ha vinto il suo sesto mandato in Arizona.
L'anziano senatore, che è stato tra i principali critici all'interno del partito repubblicano di Donald Trump, ha sconfitto con un ampio margine la democratica Ann Kirkpatrick.