Anni Ottanta, esterno giorno, Napoli. Elena torna in città, dopo aver mandato in frantumi il suo matrimonio con Pietro da cui ha avuto due figli per seguire in Francia Nino, il suo amore infantile, per scoprire soltanto dopo che lui le ha sempre mentito: non ha mai rotto con la moglie. La quarta e ultima stagione di «L'amica geniale - Storia della bambina perduta», tratta dai bestseller di Elena Ferrante, riparte proprio da dove si era interrotta: Lenù in aereo che si alza dal suo posto accanto a Nino e raggiunge il bagno, si specchia e il suo riflesso mostra un'attrice diversa, Alba Rohrwacher, già voce narrante sin dalla prima stagione, che sostituirà Margherita Mazzucco nel ruolo di Elena da adulta in quest'ultimo capitolo della saga, come annunciato da «Il Mattino» cinque anni fa e come intravisto in un cameo nella terza serie.
A subentrare a Gaia Girace nell'interpretazione di Lila, invece, secondo le indiscrezioni sarà la franco-napoletana classe 85 Irene Maiorino (era Alessandra Mussolini in «1994», ma l'abbiamo visto anche in «Gomorra 2», «I Bastardi di Pizzofalcone» e «Il commissario Ricciardi»), dopo alcune voci che ipotizzavano al suo posto Luisa Ranieri ed anche Serena Rossi, che ha persino sostenuto un provino per la parte.
Le riprese della serie di Raiuno, composta probabilmente da 8 episodi, come le precedenti stagioni, e prodotta da Lorenzo Mieli per Fremantle, The Apartment e Wildside e da Domenico Procacci per Fandango, in collaborazione con Rai Fiction e con Hbo Entertainment, sono partite a fine novembre a Firenze e continueranno fino ad agosto tra Torino, Firenze, Napoli e Caserta. In questi giorni la troupe è in via Petrarca, dove l'insegna di un supermercato è stata «antichizzata», pronta a girare in una bella giornata senza pioggia.
Anche questa stagione subirà un ennesimo cambio di regia.
L'arco narrativo della ultima stagione della quadrilogia, che seguirà minuziosamente la storia del quarto romanzo, parte dagli anni 80 e arriva al 2010. Le due amiche, ormai quarantenni, si sono allontanate molto durante la terza stagione, a segnare il loro riavvicinamento nella quarta sarà il ritorno di Lenù nel rione che, dopo le innumerevoli sofferenze che le ha causato Nino, si trasferirà nell'appartamento sopra a quello di Lila. Entrambe già madri, si ritroveranno a condividere di nuovo la maternità: Lenù resterà incinta di Nino e lo stesso accadrà a Lila con Enzo. Partoriranno a tre settimane di distanza l'una dall'altra. Raffaella chiamerà la figlia Annunziata (Tina), mentre Elena sceglierà Immacolata (Imma), il nome di sua madre che poco dopo morirà a causa di un tumore. Unite, affronteranno le conseguenze di una guerra di droga che porterà feriti e morti nel rione, finché Lila non sarà segnata da una tragedia tanto profonda da mutarla intimamente e Lenù infrangerà la promessa fatta all'amica anni prima, scrivendo un racconto su di lei intitolato Un'amicizia.